2025年8月21日，《Circulation Research》在線發(fā)表東卡羅來納大學Sriramula團隊的突破性成果。研究揭示，緩激肽B1受體（B1R）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高血壓“神經(jīng)炎癥爆發(fā)窗口"中扮演交感驅(qū)動主控角色：于Ang II輸注早期，B1R在下丘腦室旁核被選擇性上調(diào)，與AT1R直接組裝成功能復合體，驅(qū)動神經(jīng)元超興奮、小膠質(zhì)細胞激活及突觸前膜丟失，從而成為神經(jīng)源性高血壓級聯(lián)的核心引擎。

背景：

神經(jīng)源性高血壓以交感神經(jīng)過度興奮為核心，中樞Ang II-AT1R通路被視為始動因素，但仍有部分患者對現(xiàn)有RAS抑制劑反應不佳，提示存在其他放大機制。緩激肽B1受體（B1R）在炎癥或損傷后迅速上調(diào)，可促炎、促交感，且前期研究發(fā)現(xiàn)其參與DOCA-鹽高血壓，但B1R是否及如何與中樞AT1R協(xié)同驅(qū)動Ang II型高血壓仍未知。本文即在這一空白背景下，系統(tǒng)探討B1R在高血壓中樞的作用及其與AT1R的相互作用。

結(jié)論1： 高血壓患者PVN中激肽B1R表達上調(diào)

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腦內(nèi)B1R在PVN和SFO顯著上調(diào)，主要定位于神經(jīng)元，并與血壓水平正相關(guān)。B1R與AT1R相互作用增強，提示其在中樞血壓調(diào)控中具有重要作用。

Fig1. 高血壓患者腦室旁核（PVN）神經(jīng)元中B1R（激肽B1受體）

免疫反應性增加

結(jié)論2： 激肽B1受體在調(diào)控血壓的關(guān)鍵腦區(qū)中上調(diào)

Ang II誘導小鼠高血壓時，激肽-緩激肽系統(tǒng)被激活，B1R在下丘腦血壓調(diào)控核團顯著上調(diào)，尤以PVNzui突出。B1R主要定位于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞。腦室注射B1R激動劑DABK可引起收縮壓升高，并在神經(jīng)元中誘導B1R急性上調(diào)，證實B1R的中樞激活在高血壓病理生理中具有關(guān)鍵作用。

Fig2. 關(guān)鍵心血管調(diào)節(jié)中心中 B1R（激肽 B1 受體）表達增加

結(jié)論3：激肽B1受體缺失減輕神經(jīng)源性高血壓及自主神經(jīng)功能障礙

研究表明，B1R缺失可顯著減輕Ang II誘導的小鼠高血壓，維持壓力感受器反射功能，并抑制交感神經(jīng)過度激活和體液調(diào)控異常。結(jié)果提示B1R在神經(jīng)源性高血壓的發(fā)生發(fā)展及自主神經(jīng)功能紊亂中發(fā)揮重要作用。

Fig3. 激肽B1受體（B1R）基因缺失可預防神經(jīng)源性高血壓的發(fā)展

結(jié)論4： 阻斷B1受體減輕Ang II誘導的小膠質(zhì)細胞活化及神經(jīng)炎癥

研究表明，B1R在Ang II誘導的高血壓中促進小膠質(zhì)細胞活化，導致促炎因子上調(diào)、抗炎信號下降，形成持續(xù)的神經(jīng)炎癥微環(huán)境。該過程增強神經(jīng)元活性和交感驅(qū)動，加重高血壓；而B1R缺失可顯著減輕炎癥反應和自主神經(jīng)異常。

Fig4. B1R（激肽B1受體）阻斷可防止Ang II（血管緊張素II）誘導的

高血壓中的小膠質(zhì)細胞激活

結(jié)論5：B1R的上調(diào)可誘導神經(jīng)元過度活躍

B1R激活可直接增強皮層神經(jīng)元放電頻率和爆發(fā)持續(xù)時間，模擬高血壓中交感驅(qū)動增強的特征；拮抗劑R715可顯著逆轉(zhuǎn)此效應。B1R對神經(jīng)元同步性無影響，提示其通過增強單個神經(jīng)元興奮性而非網(wǎng)絡整體協(xié)同來促進自主神經(jīng)功能紊亂。

Fig5. B1R（激肽 B1 受體）刺激誘導神經(jīng)元放電和爆發(fā)持續(xù)時間

結(jié)論6：B1受體定位于PVN突觸前位點并促使高血壓相關(guān)突觸丟失

研究表明，B1R在Ang II誘導高血壓中主要定位于突觸前終末，促進突觸前密度增加并導致突觸連接失衡，而非通過神經(jīng)元凋亡介導。B1R缺失可減輕突觸結(jié)構(gòu)異常，提示其在調(diào)控神經(jīng)元興奮性、突觸傳遞及自主神經(jīng)功能障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Fig6. B1R（激肽 B1 受體）阻斷可減少 Ang II（血管緊張素 II）

誘導的突觸丟失

結(jié)論7：高血壓狀態(tài)下B1受體與AT1受體相互作用增強

研究表明，B1R與AT1R在PVN形成直接相互作用，Ang II可增強此受體復合物，促進神經(jīng)源性高血壓。中樞B1R阻斷可減輕血壓升高和氧化應激，而外周阻斷無效。分子對接證實B1R-AT1R通過氫鍵和疏水相互作用形成復合物，DABK可結(jié)合其活性位點，揭示B1R-AT1R相互作用在高血壓中的分子機制。

Fig7. AT1R-B1R（Ang II [血管緊張素 II] 1 型受體和激肽 B1 受體）之間的

相互作用在高血壓中上調(diào)

結(jié)論8：B1受體拮抗可減輕Ang II誘導的高血壓

SSR240612中樞阻斷B1R可有效降低Ang II誘導的血壓升高、減輕氧化應激并抑制PVN中B1R-AT1R相互作用。機制研究顯示，AT1R激活可上調(diào)B1R，B1R活化反向增強AT1R表達，形成雙向調(diào)控環(huán)路。這表明B1R在神經(jīng)源性高血壓中通過調(diào)控受體互作和信號放大發(fā)揮核心作用。

Fig8. B1R（激肽 B1 受體）的藥物阻斷可預防 Ang II（血管緊張素 II）誘導的高血壓

總結(jié)

本研究shou次在人高血壓腦中發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核B1R表達顯著升高并與血壓正相關(guān)；在小鼠體內(nèi)證實B1R與AT1R直接結(jié)合，形成“Ang II→AT1R→B1R→放大交感輸出"的正反饋環(huán)路?；蚯贸蛩幚韺W阻斷B1R可顯著降低Ang II誘導的高血壓、恢復壓力反射、抑制小膠質(zhì)細胞激活及神經(jīng)炎癥，并防止突觸前膜丟失。超分辨定位顯示B1R主要位于谷氨酸能神經(jīng)元突觸前膜，MEA記錄證實其可迅速增加神經(jīng)元放電。研究提出在現(xiàn)有ARB基礎(chǔ)上加用中樞B1R拮抗劑的新策略，但尚未驗證高血壓形成后的干預效果，且人體樣本量小，機制深度與長期安全性仍需進一步研究。