高尿酸血癥動(dòng)物模型

1 大鼠高尿酸血癥模型

(1)復(fù)制方法  體重約200g成年雄性大鼠，分別以200mg/kg體重、250mg/kg體重的劑量給大鼠灌服腺嘌呤加乙胺丁醇，每天灌服1次；200mg/(kg·d)為中劑量，250mg/(kg·d)為高劑量；中、高劑量大鼠于給藥第7, 14, 21日時(shí)血尿酸水平均可升高。

(2)模型特點(diǎn)  增加模型動(dòng)物體內(nèi)尿酸、尿酸前體(次黃嘌呤、黃嘌呤)的量，或抑制腎小管尿酸的分泌均可引起機(jī)體血尿酸水平升高。大劑量給予尿酸或尿酸前體來提高大鼠血尿酸水平為目前復(fù)制大鼠高尿酸血癥模型的主要方法，有些是在前者的基礎(chǔ)上聯(lián)合抑制尿酸排泄藥(乙胺丁醇、煙酸等)或尿酸酶抑制劑(oxonic acid)。上述腺嘌呤法運(yùn)用多，通常采用飼料喂養(yǎng)和灌胃兩種途徑，但是飼料喂養(yǎng)由于動(dòng)物個(gè)體差異，導(dǎo)致攝入藥物量不均而造成模型動(dòng)物血尿酸變化不均一。而經(jīng)口灌服腺嘌呤加乙胺丁醇造模則藥量容易控制，模型動(dòng)物血尿酸變化比較穩(wěn)定。模型制作過程中乙胺丁醇的應(yīng)用可增加尿酸在動(dòng)物體內(nèi)的蓄積，使模型效果更為理想。本模型制作方法簡(jiǎn)單，形成高尿酸血癥時(shí)間較短，*。

(3)比較醫(yī)學(xué)  臨床上高尿酸血癥是由于尿酸產(chǎn)生過多和/或腎臟排泄尿酸減少所致的疾病。由于嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)尿酸代謝與人類有很大差異，這些動(dòng)物體內(nèi)的尿酸可以繼續(xù)通過尿酸酶等進(jìn)一步分解成為尿囊素。而人則缺乏尿酸酶，大部分以尿酸形式從尿中排出。雖然存在上述差異，但目前嚙齒類動(dòng)物仍被廣泛用于高尿酸血癥的模型制作和研究。大鼠高尿酸血癥時(shí)常導(dǎo)致其腎功能損害，因此多用于復(fù)制高尿酸血癥腎病模型，觀察高尿酸血癥時(shí)機(jī)體腎臟、脾臟的病理變化。而小鼠則常用于單純高尿酸血癥模型的建立，或合并其他疾病如高脂血癥、尿酸性腎病等模型的研究。

2 小鼠高尿酸血癥模型

1.次黃嘿呤高尿酸血癥小鼠模型

(1)復(fù)制方法  體重約為20g的KM小鼠，按1000mg/kg體重的劑量一次性經(jīng)腹腔注射次黃嘌呤(hypoxanthine)，注射后分別于預(yù)定時(shí)間采血作血尿酸測(cè)定。

(2)模型特點(diǎn)  經(jīng)腹腔注射次黃嘌呤后0.5h，模型小鼠血清尿酸值達(dá)到高峰，至6h后血清尿酸值可降低到一半，但仍接近高尿酸血癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。與正常對(duì)照動(dòng)物相比，模型動(dòng)物血清尿酸值明顯升高并可持續(xù)24h。其中0.5～1h期間，尿值已超過血清尿酸值的飽和濃度。當(dāng)采用低于1000mg/kg體重劑量的次黃嘌呤劑量造模時(shí)，則不但不能顯著升高血清尿酸值，反而會(huì)導(dǎo)致血尿酸降低，原因可能是激活機(jī)體代謝酶系統(tǒng)或腎臟代償功能加強(qiáng)所致。模型制作方法簡(jiǎn)單，成模時(shí)間短，模型表現(xiàn)較穩(wěn)定。

(3)比較醫(yī)學(xué)  由于人類高尿酸血癥病因復(fù)雜，影響因素多，形成時(shí)間長(zhǎng)，因此制備相應(yīng)的動(dòng)物模型較困難。高尿酸血癥患者除表現(xiàn)為尿酸排泄減少外，常伴有機(jī)體嘌呤代謝紊亂。本模型采用直接注射生成尿酸的前體物質(zhì)——次黃嘌呤的方法，可以較簡(jiǎn)便地建立穩(wěn)定性較好的高尿酸血癥動(dòng)物模型。模型適用于抗高尿酸血癥藥物治療和藥物篩選方面的研究。

2.氧嗪酸鉀鹽高尿酸血癥小鼠模型

(1)復(fù)制方法  體重約為28g的雄性KM小鼠，按300mg/kg體重的劑量經(jīng)腹腔注射氧嗪酸鉀鹽，注射后2h后其血尿酸水平明顯升高，與正常對(duì)照對(duì)比有顯著差異(P<0.001)。

(2)模型特點(diǎn)  本模型制作方法簡(jiǎn)便，短時(shí)間內(nèi)就可造成血尿酸升高，重復(fù)性好，但模型小鼠形成的高尿酸血癥僅能維持5h，也存在時(shí)效性。本模型在上使用較為普遍，通常用于抗高尿酸血癥和痛風(fēng)藥物治療作用的評(píng)價(jià)。

(3)比較醫(yī)學(xué)  高尿酸血癥時(shí)機(jī)體出現(xiàn)尿酸生成增多或腎臟尿酸排泄減少。本模型使用的氧嗪酸(oxonic acid)，是一種化學(xué)尿酸酶抑制劑，它可抑制模型小鼠體內(nèi)的尿酸酶活性，使動(dòng)物體內(nèi)的尿酸不能分解，從而造成機(jī)體內(nèi)血清尿酸生成增多，后形成高尿酸血癥動(dòng)物模型。本模型的造模機(jī)制、高尿酸血癥的發(fā)生時(shí)間和維持時(shí)間，與腺嘌呤造成的高尿酸血癥動(dòng)物模型明顯不同，后者主要是采取增加動(dòng)物體內(nèi)的尿酸含量造模，同時(shí)高尿酸血癥的維持時(shí)間也較長(zhǎng)。

3 禽類高尿酸血癥模型

(1)復(fù)制方法  ①給實(shí)驗(yàn)雞按4g/kg體重的劑量每天飼喂腺嘌呤，至第3周實(shí)驗(yàn)雞血尿酸水平明顯升高，且可持續(xù)穩(wěn)定8周以上，但其腎功能變化、腎臟的病理改變不明顯。②按350～700mg/kg體重的劑量每天給鵪鶉飼喂尿酸，或按300600mg/kg體重的劑量每天飼喂腺嘌呤，也可引起鵪鶉出現(xiàn)持續(xù)性高尿酸血癥，并且腎功能及體重未見明顯異常。

(2)模型特點(diǎn)  禽類動(dòng)物機(jī)體的嘌呤核苷酸代謝途徑，由于其體內(nèi)缺乏尿酸酶，多以尿酸為終產(chǎn)物排出體外。所以應(yīng)用禽類復(fù)制高尿酸血癥模型時(shí)既不用添加尿酸酶的抑制物。且還具有高尿酸血癥水平持續(xù)穩(wěn)定以及腎功能損害少的優(yōu)點(diǎn)。本模型制備方法簡(jiǎn)便，實(shí)用性強(qiáng)。如采用灌胃方法造模則效果更為理想。

(3)比較醫(yī)學(xué)  人類原發(fā)性高尿酸血癥主要由于腎臟尿酸排泄減少和肌體內(nèi)尿酸生成過多所致。以往多選用嚙齒類動(dòng)物來復(fù)制高尿酸血癥模型，但由于嚙齒類動(dòng)物高尿酸血癥模型其體內(nèi)血尿酸持續(xù)時(shí)間短且不穩(wěn)定，同時(shí)容易造成腎功能損害，因此與臨床上人類高尿酸血癥在發(fā)病病因上有較大差別。而禽類與人的嘌呤核苷酸代謝途徑相似，缺乏尿酸酶，都以尿酸為終產(chǎn)物排出體外，故選用禽類作為高尿酸血癥模型動(dòng)物比嚙齒類動(dòng)物模型更能準(zhǔn)確的反映機(jī)體內(nèi)嘌呤核苷酸的代謝水平，雞、鵪鶉高尿酸血癥模型維持時(shí)間較長(zhǎng)，且腎臟損傷輕微，能更好地再現(xiàn)人類高尿酸血癥的發(fā)生機(jī)制。本模型是抗痛風(fēng)藥物篩選及療效觀察的理想動(dòng)物模型。